Bổ thể là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa bổ thể

Hệ bổ thể là một tập hợp hơn 30 protein huyết tương và protein gắn màng, hoạt động tuần tự trong một chuỗi phản ứng protease nhằm tăng cường khả năng bảo vệ cơ thể trước vi sinh vật và mô tổn thương. Hệ này phối hợp chặt chẽ với kháng thể và tế bào miễn dịch để nhận diện, đánh dấu và loại bỏ tác nhân lạ cũng như điều hòa phản ứng viêm.

Không giống kháng thể được tổng hợp bởi tế bào B và mang tính đặc hiệu cao, bổ thể hoạt động bẩm sinh và không yêu cầu sự nhận diện kháng nguyên trước đó. Bổ thể đóng vai trò cốt lõi trong giai đoạn đầu của phản ứng miễn dịch, thực hiện opsonization, ly giải tế bào mục tiêu và thu hút tế bào viêm thông qua các phân đoạn hoạt tính như C3a, C5a.

Chức năng chính của hệ bổ thể bao gồm:

• Opsonization: C3b phủ lên bề mặt vi sinh vật, tăng cường thực bào.
• Anaphylatoxin: C3a, C5a kích thích tế bào mast và bạch cầu ở vị trí viêm.
• Ly giải tế bào: phức hợp màng tấn công (MAC) tạo lỗ thủng màng vi khuẩn hoặc tế bào bị nhiễm.

Các con đường kích hoạt bổ thể

Con đường cổ điển (classical pathway) được khởi động khi phức hợp kháng nguyên–kháng thể (IgG hoặc IgM) gắn C1q, khởi tạo chuỗi phân cắt C4 và C2 để tạo C3 convertase C4b2a. Đây là cơ chế chủ lực khi có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu (NCBI Bookshelf).

Con đường lectin (lectin pathway) bắt đầu khi lectin kết dính mannose (MBL) hoặc ficolin liên kết các nhóm mannose trên bề mặt vi khuẩn, sau đó hoạt hóa MASP-1 và MASP-2 để phân cắt C4, C2 tạo C3 convertase như con đường cổ điển nhưng không cần kháng thể (PMC).

Con đường alternate (alternative pathway) khởi phát tự phát từ sự phân cắt thụ động của C3 thành C3(H2O), kết hợp yếu tố B, D tạo C3bBb, khuếch đại tín hiệu thông qua vòng lặp dương tính. Đây là cơ chế bảo vệ liên tục chống lại bề mặt vi sinh vật và tế bào tổn thương mà không cần kháng thể hoặc lectin.

Thành phần chính của hệ bổ thể

Hệ bổ thể gồm các protein tiền thân C1–C9, các yếu tố điều hòa và các protein gắn màng. Các protein C3 và C5 là trung tâm của cơ chế phân cắt và tạo ra anaphylatoxin; C5b cùng C6–C9 hợp thành phức hợp màng tấn công (MAC).

Yếu tố điều hòa đóng vai trò ngăn cản hoạt động quá mức của bổ thể, bảo vệ tế bào chủ khỏi tổn thương. Bao gồm:

• Factor H, Factor I: ức chế alternate pathway bằng cách phân giải C3b.
• CD55 (DAF), CD46 (MCP): phân hủy C3/C5 convertase trên màng tế bào.
• CD59: ngăn chặn lắp ráp MAC.

Protein	Chức năng	Vị trí
C3	Tiền chất tạo C3a, C3b (opsinin)	Huyết tương
C5	Tiền chất tạo C5a (anaphylatoxin) và C5b (khởi tạo MAC)	Huyết tương
Factor H	Ức chế alternate pathway	Huyết tương
CD59	Ngăn lắp ráp MAC	Màng tế bào

Cơ chế phân cắt và khuếch đại tín hiệu

Phân cắt C3 là bước quyết định để khuếch đại phản ứng bổ thể. C3 convertase (C4b2a hoặc C3bBb) phân tách C3 thành C3a và C3b theo phương trình:

$\mathrm{C3} \xrightarrow{\text{C3 convertase}} \mathrm{C3a} + \mathrm{C3b}$

C3b gắn lên bề mặt mầm bệnh, tạo tiền chất cho C5 convertase (C4b2a3b hoặc C3bBb3b) phân cắt C5:

$\mathrm{C5} \xrightarrow{\text{C5 convertase}} \mathrm{C5a} + \mathrm{C5b}$

Vòng lặp dương tính của alternate pathway cho phép mỗi phân tử C3b tạo ra hàng chục C3 convertase mới, dẫn đến sự khuếch đại mạnh mẽ và nhanh chóng của phản ứng. Phản ứng này kết thúc bằng sự lắp ráp MAC (C5b–C9) để ly giải tế bào mục tiêu.

Điều hòa hoạt động bổ thể

Hoạt động của hệ bổ thể được kiểm soát chặt chẽ bởi các protein điều hòa nhằm ngăn chặn phản ứng quá mức gây tổn thương mô chủ. Yếu tố H (factor H) và Yếu tố I (factor I) phối hợp để phân giải C3b lưu động, làm suy yếu vòng phản ứng dương tính của con đường alternate (PMC).

Trên bề mặt tế bào, các protein CD55 (Decay Accelerating Factor) và CD46 (Membrane Cofactor Protein) ngăn chặn sự hình thành và duy trì C3/C5 convertase, hạn chế sự bám dính của các phân đoạn bổ thể. Protein CD59 (protectin) ức chế khâu cuối cùng của MAC bằng cách ngăn không cho C9 chèn vào màng (NCBI).

• Factor H/I: ức chế alternate pathway, bảo vệ huyết tương.
• CD55, CD46: phá vỡ C3/C5 convertase trên tế bào.
• CD59: ngăn lắp ráp phức hợp C5b–C9 lên màng tế bào.

Chức năng sinh học

Bổ thể đóng vai trò đa dạng trong miễn dịch bẩm sinh và điều hòa viêm. Phân đoạn C3b hoạt hóa cơ chế opsonization, làm cho vi khuẩn và tế bào nhiễm dễ bị thực bào bởi macrophage và neutrophil. Quá trình này tăng tốc độ loại bỏ mầm bệnh khỏi cơ thể.

Anaphylatoxin C3a và C5a là các chất trung gian nhỏ, thu hút và kích hoạt bạch cầu vào vùng viêm, đồng thời gây co mạch và tăng tính thấm thành mạch. Hiệu ứng này hỗ trợ thực bào và tăng cường diệt khuẩn nhưng cũng có thể gây tác dụng phụ như sốc phản vệ nếu nồng độ quá cao.

Phức hợp màng tấn công (MAC) C5b–C9 tạo lỗ thủng trên màng vi sinh vật hoặc tế bào mục tiêu, dẫn đến ly giải và chết tế bào. Trong trường hợp máy tính không có đủ protein điều hòa, MAC còn có thể gây tổn thương tế bào chủ, dẫn đến bệnh lý tự miễn.

Bổ thể trong bệnh lý và lâm sàng

Suy giảm bổ thể bẩm sinh, như thiếu hụt C3 hay C5–C9, làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tái phát, đặc biệt với vi khuẩn phế cầu và màng não cầu. Bệnh nhân mắc thiếu hụt C5–C9 thường dễ mắc nhiễm Neisseria meningitidis tái diễn (NCBI PMC).

Hoạt hóa bổ thể quá mức liên quan đến nhiều bệnh lý viêm và tự miễn, như hội chứng urticaria mạch (HUS), lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và bệnh cơ tim nhiễm độc. Trong HUS, sự lắp ráp quá nhiều MAC gây tổn thương vi tuần hoàn thận, dẫn đến suy thận cấp.

• Thiếu hụt C3/C5–C9: nhiễm khuẩn tái phát, nguy cơ cao với Neisseria.
• Hoạt hóa quá mức: viêm mạch, lupus, HUS.
• Đánh giá chức năng: xét nghiệm CH50, AH50 (LabCorp).

Phương pháp định lượng và xét nghiệm

Xét nghiệm hoạt tính toàn phần CH50 đo khả năng bổ thể qua con đường cổ điển, thể hiện lượng plasma cần thiết để ly giải 50% hồng cầu nhạy cảm hướng. AH50 tương tự đánh giá qua con đường alternate. Kết quả bất thường giúp phát hiện thiếu hụt thành phần hoặc hoạt hóa quá mức.

Các phương pháp sắc ký miễn dịch và kỹ thuật ELISA dùng để định lượng trực tiếp nồng độ protein bổ thể C3, C4 và các fragment C3a, C5a. Khối phổ (mass spectrometry) cũng được ứng dụng để xác định các peptide đặc trưng, hỗ trợ phát hiện bất thường đột biến và phân mảnh bổ thể.

Xét nghiệm	Đánh giá	Ứng dụng lâm sàng
CH50	Hoạt tính cổ điển	Thiếu hụt C1–C9, lupus
AH50	Hoạt tính alternate	Thiếu hụt factor B, D, H
ELISA C3/C4	Nồng độ C3, C4	Đánh giá viêm, lupus

Ứng dụng điều trị và nghiên cứu tương lai

Eculizumab là kháng thể đơn dòng kháng C5, ngăn ngừa phân cắt thành C5a và C5b, hiệu quả trong điều trị paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) và atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Thuốc được FDA phê duyệt và cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh nhân (FDA).

Nghiên cứu peptide nhỏ ức chế C3 convertase và các phân đoạn điều hòa dự kiến mở rộng phạm vi trị liệu cho bệnh tự miễn và viêm mạn tính. Ngoài ra, công nghệ CRISPR/Cas được ứng dụng để chỉnh sửa gen yếu tố điều hòa, tiềm năng điều trị thiếu hụt bẩm sinh.

• Eculizumab (anti-C5) trong PNH, aHUS.
• Peptide ức chế C3 convertase (giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng).
• CRISPR/Cas chỉnh sửa gene factor H, I.

Tài liệu tham khảo

1. Janeway CA Jr. et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 9th ed., Garland Science.
2. Ricklin D et al. Complement in immune and inflammatory disorders: therapeutic interventions. J Immunol. 2010;185(8):4273–4281.
3. NCBI Bookshelf. Complement System. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27100/
4. Liszewski MK, Atkinson JP. Complement regulators in human disease. Annu Rev Immunol. 2015;33:775–805.
5. LabCorp Test Catalog. Complement Activity (CH50). https://www.labcorp.com/tests/001047/complement-activity-ch50